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关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知

作者:法律资料网 时间:2024-07-23 03:54:27  浏览:9307   来源:法律资料网
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关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知

国家食品药品监督管理局


关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知

国食药监注[2006]44号


各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):

  近年来,国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加,且涉及多种组方、多种配比。抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有效手段之一。但如果盲目大量开发,则会加重抗生素的滥用,造成更严重的耐药性。国外对开发新的抗生素复方也持谨慎态度,近年来几乎未见新的抗生素复方品种上市。为加强β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂的注册管理,规范其注册的技术要求,我局制订了《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则》,现予公布,请遵照执行。

  由于对该类复方的认识和评价原则的建立是一个相对较长的过程,现已获得临床批件或获准上市的该类品种,未能完全按照该技术评价原则完成研究,其临床批件的要求也因批准时间的不同而存在差异。为了保证审评尺度的统一和对所有注册申请人的公正、公平,正确引导该类品种的研发,现将有关事宜通知如下:

  一、对于已受理的目前尚未批准临床试验的此类品种,由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人,待其完成相关临床前研究并符合要求后再批准进行临床试验。

  二、对于此前已批准临床试验的此类品种,由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人,要求其在临床试验中根据上述原则完善临床前和临床研究,申报生产时需一并提供所有研究资料。

  三、对于已获准上市的该类品种,我局将另行通知生产企业,要求其根据上述原则完善临床前和临床研究,在申请再注册时提供相关研究资料。

  四、对于业已完成临床研究且已申报生产的该类品种,在符合基本要求的前提下,可准予生产,并要求其根据上述原则完善临床前和临床研究,在申请再注册时提供相关研究资料。


  附件:β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则


                            国家食品药品监督管理局
                             二○○六年二月六日


附件

         β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则

  一、一般原则
  对于含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素复方,评价的重点是其立题依据及组方和配比的合理性。相关评价原则包括:
  (一)对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
  1、应有充分的立题依据。
  1)拟组方的抗生素已广泛地在临床上出现严重耐药,且耐药主要是由于细菌产生β-内酰胺酶而引起;
  2)拟组方的抗生素在临床治疗上具有不可替代性;
  3)拟组方的抗生素与酶抑制剂的药代动力学特征应基本吻合。
  2、应有充分的临床前有效性和安全性试验依据提示组方和配比的合理性。
  1)药效学试验应能充分提示复方对近期从多地区临床分离的耐药菌株的有效性,并且为合理配比;
  2)毒理学试验应能充分提示复方与单药相比毒性未显著增加。
  3、应通过规范的合理设计的临床试验证明立题的合理性。

  (二)对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种。
  1、应有充分明确的增加新配比的理由。
  2、临床前应通过试验比较其与单药及已上市配比品种的有效性和安全性。
  3、临床试验中应进行与已上市配比品种的比较研究,或针对所申报的特殊适应症进行研究。

二、具体技术要求
  (一)对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
  1、提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料,说明目前拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状,并提供充分的证据说明该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。
  2、提供依据说明拟组方的抗生素本身具有较强的抗菌活性和/或特殊的抗菌谱,在临床治疗当中具有其他药物或治疗方案不可替代的地位。
  3、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂在人体内的药代动力学特征是基本吻合的,如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等,以保证其在体内的协同作用。
  4、耐药菌产酶的具体亚型是本类药物开发与评价的主要关注点之一,因此需提供试验数据说明国内广泛存在的耐药菌株所产β-内酰胺酶的具体亚型,并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶,需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。
  5、药效学试验
  5.1抑酶试验
选用不同亚型标准菌株和近2年临床分离菌株的β-内酰胺酶,研究拟用抗生素和酶抑制剂的不同配比对β-内酰胺酶的抑酶作用,并与单药进行比较,初步得出可能有效的配比范围。
  5.2体外抗菌试验
在抑酶试验所得出的两单药配比的可能范围内,选取多个配比,进行MIC测定等,得出有效性较好的配比范围。试验结果应以抗生素单药量计算。
试验菌株:
  由于抗生素耐药有地域性,而药品上市后的销售使用不受地域限制,因此只有在大多数地区均产生耐药的抗生素,才有必要与酶抑制剂组方,以恢复其抗菌活性。否则会增加细菌的选择性压力,加速耐药的产生。因此体外筛选试验所用产酶耐药菌株应具有广泛的地域代表性。建议在三个或以上地区的实验室进行体外抗菌试验,每个实验室试验菌株数不少于300株。
  应有足够的有代表性的近2年临床分离的菌株以满足评价的需要。对复方中抗生素单药耐药的产β-内酰胺酶菌株不少于800株。根据抗生素的抗菌谱,所用菌株应有一定的分布比例。试验所用菌株都应有明确的来源证明。
  为验证复方的抗耐药机理及便于比较,应采用一定数量的国际公认的标准产酶耐药菌株进行体外抗菌活性筛选。
  体外抗菌活性的判断标准与指标:
  根据将酶抑制剂与抗生素联合使用的目的,组方后应能使产酶菌由对抗生素耐药转为敏感。因此应明确体外配比筛选试验中细菌对药物敏感与耐药的判断标准,并提供相关依据;在MIC测定中,应以MIC90为判断敏感与耐药的主要指标。
  5.3体内抗菌试验
  针对体外抗菌试验所得出的有效性较好的几个配比(包括拟选配比两侧相邻的配比),在动物感染模型上进一步比较体内保护效果,求出ED50,并对结果进行统计学比较,初步确定组方配比。试验结果应以抗生素单药量计算。
  5.4阳性对照药的选择:
  体外、体内药效学试验中应选择与所开发复方作用机制相同的、公认目前有效性较好的已上市复方制剂作为阳性对照药。
  6、毒理试验
  通过复方与单药比较的急性毒性、长期毒性等试验(特别是长期给药毒性),考察组方后毒性是否较单药增加。一般应采用啮齿类与非啮齿类两种动物进行长期毒性试验。
如果毒理学研究提示复方较单药毒性明显增加,还应提供药代动力学相互影响的试验资料。
  7、临床试验
  7.1入选病例标准:基于该类复方的立题依据,其临床试验入选标准应限定为同时满足以下标准的患者:
  (1)符合组方中抗生素单药的适应症范围;
  (2)使用组方中的抗生素单药治疗72小时无效;
  7.2所有入选病例均须进行微生物学检查,经检查证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的细菌所造成感染的病例数必须满足评价的需求。
  7.3结合微生物学和药代动力学研究结果综合评价,确定合适的用药剂量及用药间隔:抗生素与酶抑制剂的药代动力学/药效动力学应有良好的同步性。

  (二)对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种应提供以下资料,以说明其合理性。
  1、提出增加新配比的依据,如:现有配比不能完全满足临床需要、新配比在有效性或安全性上具有有临床价值的明显优势、新配比有特殊的适应症范围等。
  2、提供新配比与已上市配比比较的体外、体内药效学试验资料(以原配比为阳性对照药),以体现新配比在药效学方面的优势;或提供针对所申报特殊适应症范围的药效学试验资料,并详细分析说明这些试验结果可能带来的临床意义或价值,以支持立题依据。
  3、通过试验比较其与单药及已上市配比品种的急性毒性、长期给药毒性等,以说明其安全性。
  4、临床试验:在产酶耐药菌感染的患者中进行与已上市老配比品种的比较研究,并能充分显示出新配比的优越性,或针对所申报的特殊适应症范围进行研究。病例数需满足统计学的要求。具体试验要求参见首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。




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厦门市归侨侨眷权益保障条例(2003年修正)

福建省厦门市人大常委会


厦门市人民代表大会常务委员会公告


        (第7号)


《厦门市归侨侨眷权益保障条例》已于2003年9月26日由厦门市第十二届人民代表大会常务委员会第六次会议通过,于2003年11月28日经福建省第十届人民代表大会常务委员会第六次会议批准,现予公布,自公布之日起施行。


        厦门市人大常委会


          二00三年十二月六日


    厦门市归侨侨眷权益保障条例


(2003年9月26日厦门市第十二届人民代表大会常务委员会第六次会议通过 2003年11月28日福建省第十届人民代表大会常务委员会第六次会议批准)


第一条 为保护归侨、侨眷的合法权益,根据《中华人民共和国归侨侨眷权益保护法》及有关法律、法规的规定,结合本市实际,制定本条例。


第二条 市、区人民政府侨务部门主管本行政区域内侨务工作,对本条例负有组织实施和行政监督的职责。


政府相关部门应密切配合,依照各自职能保障归侨、侨眷的合法权益。


第三条 各级归国华侨联合会是归侨、侨眷依法成立的人民团体,对本条例的实施实行民主监督。


各级归国华侨联合会和归侨、侨眷依法成立的其它社会团体,其合法拥有的财产,任何单位和个人不得侵犯;其所从事的正当活动,地方各级国家机关应予以支持。


第四条 归侨、侨眷身份由区人民政府侨务部门依法认定,必要时由市人民政府侨务部门认定。


第五条 各级人民代表大会,应当有适当名额的归侨、侨眷代表。


各级归国华侨联合会可以参与同级人民代表大会归侨、侨眷代表名额的协商和人选的推荐。


第六条 本市归侨在外地的配偶及未成年子女可按有关规定迁入本市。


第七条 归侨离、退休后要求来本市落户的,本人或其配偶原籍为本市或原由本市迁出,在本市又有居住条件的,可以随带配偶及未成年子女来厦落户。


第八条 华侨中有各类专长的人员来本市定居参加建设的,人事部门应按双向选择的原则给予妥善安置,录用单位应在工作条件和生活待遇上从优照顾。


第九条 归侨、侨眷因私申请出国(境),出入境管理机关在受理时应提供方便。


第十条 离、退休归侨、侨眷出国(境)定居,其离休金、退休金、养老金、境内医疗费等享受原单位同类离、退休人员的同等待遇。本人应按有关规定向原单位提供生存证明。


第十一条 离、退休的归侨、侨眷出国(境)定居后,原租住的单位自管房或直管公房,可以由其直系亲属继续租用或按有关规定购买。


第十二条 归侨、侨眷有权继承或者接受境外亲友的遗产、遗赠或者赠与。


第十三条 对回国定居并参加工作的行政、事业、企业单位的归侨离、退休人员,按有关规定增发生活补助。


第十四条 归侨学生、归侨子女和华侨在本市的子女升学时,依照规定给予适当照顾。


第十五条 劳动就业和录用公务员时,同等条件下应优先录用归侨学生、归侨子女和华侨在本市的子女。


第十六条 丧失劳动能力,且无经济来源的归侨、侨眷,由民政部门按民政救济对象的标准给予救济。


第十七条 归侨、侨眷中属于中低收入家庭且按本市的住房标准属于住房困难户的,有关部门应在经济适用住房指标中优先安排解决。


归侨、侨眷中属最低生活保障对象且按本市的住房标准属于住房困难户的,应优先提供廉租房予以安置。


第十八条 归侨、侨眷要求翻建合法所有的祖屋,要求在依法拥有使用权的庭院地及经土地房产管理部门核定的宅基地上新建或扩建房屋自用的,在符合城乡建设规划的前提下,不受有无本市常住户口的限制,土地、规划、建设等部门应予及时办理用地建房手续,并在建筑面积上适当照顾。


第十九条 因历史原因使用归侨、侨眷私有房屋的,房屋所有权人要求收回使用权时,使用人所在单位及有关部门应优先给予安排搬迁。


第二十条 因历史原因使用归侨、侨眷私有房屋的使用人,有下列情形之一的,归侨、侨眷要求收回房屋,有关部门应予支持:


(一)已购得统建房的;


(二)已分配到住房或有其它房源的;


(三)搬迁后又将房屋转给他人使用的;


(四)将房屋闲置六个月不居住的;


(五)其它无正当理由不搬迁的。


第二十一条 依法拆除归侨、侨眷的私有房屋,拆迁人应当按照法律、法规的规定给予补偿、安置。


第二十二条 归侨、侨眷捐赠兴办的社会公益事业受法律保护。


归侨、侨眷捐赠坚持自愿原则。任何单位和个人不得借捐赠名义向归侨、侨眷摊派。


第二十三条 归侨、侨眷的侨汇收入受法律保护。任何单位和个人不得非法冻结、没收侨汇和查阅侨汇凭证,不得侵占、冒领、克扣和摊派。经办侨汇的银行应及时解付侨汇,并为归侨、侨眷兴办企业使用的侨汇投资出具来源证明。


第二十四条 本市开展涉外经贸活动及在国(境)外设立办事机构,有关单位应根据工作需要优先吸收归侨、侨眷参加。


第二十五条 归侨、侨眷为本市引进资金、人才、先进技术和设备,开拓国际市场,开展经贸活动,资助兴办社会公益事业等贡献突出的,应予表彰和奖励。


第二十六条 国家机关及其工作人员侵犯归侨、侨眷的合法权益造成损害的,依法承担赔偿责任。


国家机关工作人员违反本条例,滥用职权、玩忽职守、徇私舞弊的,由有关部门给予行政处分;构成犯罪的,依法追究刑事责任。


第二十七条 外籍华人、长期居留在国外的中国公民在本市的眷属的权益,可参照本条例执行。


第二十八条 华侨、外籍华人为本市引进资金技术,华侨、外籍华人在本市的私有房屋的权益,参照本条例的有关规定执行。


第二十九条 本条例自公布之日起施行。

陕西省国有企业富余职工安置规定实施办法

陕西省人民政府


陕西省国有企业富余职工安置规定实施办法

陕西省人民政府令第16号

  
现发布《陕西省国有企业富余职工安置规定实施办法》,自发布之日起施行。







省 长 程安东



一九九五年六月三日







陕西省国有企业富余职工安置规定实施办法







第一条 根据国务院发布的《国有企业富余职工安置规定》(以下简称《规定》),结合本省实际,制定本办法。



第二条 安置国有企业中的富余职工,应当遵循企业自行安置为主,社会帮助安置为辅,保障富余职工基本生活的原则。



第三条 企业安置富余职工应当采取拓展多种经营、组织劳务活动、发展第三产业、综合利用资源等措施,扩大安置渠道。



各级劳动行政主管部门应当积极创造条件,培育和完善劳动力市场,拓展社会安置渠道,优先安置符合用工条件的富余职工。



第四条 企业开办的劳动就业服务企业,应当承担安置本企业富余职工的任务。企业应当按照国有资产管理的规定,在资金、场地、原材料和设备等方面给予扶持。



第五条 由企业安置到第三产业企业和劳动就业服务企业的富余职工的退休基金、职工待业保险基金仍由原所在企业缴纳,也可以由原来企业和安置企业双方协商确定。职工退休时,仍回原企业办理退休手续,享受退休待遇。



第六条 企业为安置富余职工新办的劳动就业服务企业,自开业之日起可在三年内企业所得税实行返还。



第七条 企业可以对富余职工实行待岗和转业培训,培训期间的工资待遇由企业自行确定。



对不服从企业临时安置的富余职工,企业可以辞退。



第八条 经企业职工代表大会讨论同意并报企业行政主管部门备案,企业可以对职工实行一年期限以内的放假。放假期间,由企业发给不低于本人标准工资60%的生活费,待业人员可凭单位出具的待业证明,到社会上从事劳务活动或在指定场所从事个体经营。



孕期或者哺乳期的女职工,经本人申请,企业可以给予不超过二年的假期。放假期间,第一年发给本人标准工资,第二年发给不低于本人标准工资60%的生活费,物价补贴和取暖费照发。假期内含产假的,按照国家规定发给工资。



第九条 富余职工距退休年龄不到五年,经本人申请,企业批准,可以退出工作岗位休养,企业按不低于本人标准工资的75%发给生活费。企业和退养职工应按照有关规定缴纳基本养老保险费。职工退养期间达到国家规定的退休年龄时,按照规定办理退休手续。职工退养期间计算工龄,如遇国家统一调整工资时,按照国家规定执行。



第十条 富余职工可以申请辞职。经企业批准辞职的职工,在办理辞职手续时,企业按照国家规定,根据辞职职工工龄发给一次性生活补助费。工龄每满一年,发给相当于本人一个月标准工资的一次性生活补助费,但最多不得超过十二个月。



第十一条 经本人申请、企业同意,富余职工向所在地劳动行政主管部门所属的劳动力市场申请登记,办理寄存档案、保留职工原身份手续。富余职工联系到新的工作岗位后,由劳动行政主管部门办理有关手续。其养老保险基金、待业保险基金和其他法定的社会保险基金由用工单位和职工本人按有关规定缴纳,自谋职业的全部由职工本人缴纳,其它劳动保险福利待遇,由用工单位按有关规定执行。未缴纳上述基金的,不享受有关保险待遇,不连续计算工龄。



第十二条 按照本办法第八条、第九条、第十条规定发放的生活费,在企业工资基金中列支。



第十三条 企业因生产经营发生重大变化,必须裁减职工的,经企业职工代表大会讨论同意,可以提前解除劳动合同,但是应当按照合同约定履行义务;合同没有约定的,企业对被提前解除劳动合同的职工,按照其在本企业工作的年限,工龄每满一年,发给相当本人一个月标准工资的补偿费。



企业依据本条规定裁减人员,在六个月内录用人员的应当优先录用被裁人员。



第十四条 对无法安置的富余职工,可以由其主管部门报劳动行政主管部门批准,实行社会待业。待业职工的档案由企业移交其户口所在地劳动行政主管部门所属的劳动力市场,待业职工应当按照有关规定办理待业登记,领取待业救济金。



与企业终止、解除劳动合同及在社会上待业的富余职工再就业,除已达退休年龄者外,不受年龄限制,不经文化课考核,企业需要时可直接录用。



第十五条 各级劳动行政主管部门和企业行政主管部门应当做好富余职工的社会安置和调剂工作,鼓励与帮助富余职工组织起来就业和自谋职业。



企业之间调剂职工,可以正式调动,也可以临时借调。借调期间的工资和福利待遇由双方企业在协议中商定,对到乡镇企业工作的富余职工,保留原国有企业职工身份。



第十六条 企业依照本办法兴办独立核算企业安置的职工,按照国家有关规定纳入新办企业的职工人数和经济指标的统计范围。



第十七条 本办法由省劳动行政主管部门负责解释。



第十八条 本办法自发布之日起施行。